In Dumm und Dümmehr kehren die beiden liebenswerten Vollidioten Loyd und Harry für ein neues Abenteuer zurück. Doch auch an den ihnen ist die Zeit nicht spurlos vorbeigezogen. Loyd ist in einer Klinik untergebracht und Harry benötigt eine neue Niere. Was sich zunächst eher nach einem Drama anhört, artet ganz schnell in einen chaotischen Roadtrip aus.